1996年考上上海戏剧学院学习表演，指导
教师为李学通。1997年仍在大学期间的郝蕾就出演电视剧《十七岁不哭》中杨宇凌一角。2001年郝蕾出演武侠剧《少年黄飞鸿》中的十三姨，同年出演首部电影《初恋的故事》；2002年在古装历史情感剧《少年天子》中饰演女主角静妃。
2003年郝蕾与实验戏剧导演孟京辉合作话剧《恋爱的犀牛》，在其中饰演女主角明明，并献唱话剧主题曲《氧气》。同年郝蕾出演由娄烨导演的电影《颐和园》，这部电影入围第59届戛纳国际电影展主竞赛单元，郝蕾也因在片中扮演女主角余红一角而走红。2005年出演林心如、霍建华主演的情感剧《地下铁》。
2006年，郝蕾与导演姚树华合作出演电影《白银帝国》，本片在第十二届上海国际电影节中获得评审团大奖。郝蕾于2009年成立个人工作室并出演钟孟宏导演的《第四张画》中母亲一角，凭借该片荣获第47届金马奖最佳女配角；此外郝蕾主演的电视剧《我的兄弟叫顺溜》也正式播出。
2012年郝蕾再次出演娄烨导演的电影《浮城谜事》中的女一号陆洁，同年11月，郝蕾以《浮城谜事》中的大老婆角色入围金马奖最佳女主角奖和中国电影导演协会年度女演员奖；12月27日，郝蕾一手创办的浮屠身心灵工作坊在京举行发布会。
2013年3月10日，郝蕾、畏冰《如是》摄影展在北京798艺术中心映画廊开幕。
2015年3月23日，郝蕾携手于震、宋家腾主演年代情感剧《我的二哥二嫂》上星首播，剧中饰演李英姿。